聚焦人工智能：中南大学获肠癌识别重要突破 | 热心肠日报

今天是第1998期日报。

Nature子刊：中南大学团队构建专家级肠癌识别模型

Nature Communications[IF:14.919]

① 使用从 13 个独立医学中心的 8803 名受试者收集的 13,111 个肠道组织样本的病理全片图像 (WSI) 来开发结直肠癌 (CRC) 半监督模型；② 当少量标注图像时，半监督学习（SSL）的肠癌模型明显优于相同标注数量的有监督学习（SL）；③ SSL 的性能明显优于 SL，在 patch-level 诊断和患者级别的诊断中，SSL 和 SL 之间没有显著差异；④ 对 15000 个肺和 294912 个淋巴结图像的评估也证实 SSL 可实现与具有大量注释的 SL 相似的性能。

Accurate recognition of colorectal cancer with semi-supervised deep learning on pathological images
11-02, doi: 10.1038/s41467-021-26643-8

【主编评语】当前的病理人工智能主要基于有监督学习，然而有监督学习依赖于海量的标注数据，严重制约了人工智能系统的开发和落地。中南大学的邓红文、肖红梅、王宽松作为共同通讯作者在Nature Communications发表文章，首次应用半监督学习方法建立了专家级的肠癌识别模型。由于半监督学习降低了对标注数据的依赖，因此在高效构建病理人工智能系统的实践中，具有极大的潜力和应用前景。（@章台柳）

国内团队：进展期大肠腺瘤/癌的超灵敏早筛技术

Journal of Hematology and Oncology[IF:17.388]

① 采用血浆游离DNA（cfDNA）片段组学液体活检技术建立了一种准确、经济高效且无创的结直肠癌（CRC）和进展期腺瘤（advCRA）的早筛方法；② 模型区分健康人和advCRA /早期CRC的AUC为 0.988；③ 在94.8%的特异性下，筛查advCRA和早期CRC的敏感性分别为95.7%和98.0%；④ 在粪便潜血试验阴性或血液CEA阴性的早期CRC中，筛查敏感性也达到 100% 和 97.6%；⑤ 即使测序深度降低到1X，模型也表现优异（AUC：0.982，敏感性：94.4%，特异性：94.8%)。

Multi-dimensional fragmentomic assay for ultrasensitive early detection of colorectal advanced adenoma and adenocarcinoma
10-26, doi: 10.1186/s13045-021-01189-w

【主编评语】利用液体活检对晚期大肠腺瘤或腺癌进行早期检测，受到低灵敏度的限制。复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰、刘方奇和南京世和基因公司的邵阳作为共同通讯作者在Journal of Hematology and Oncology发表文章，采用血浆游离DNA片段组学液体活检技术建立了一种准确、经济高效且无创的结直肠癌和进展期腺瘤的早筛方法，或可用于结直肠癌的临床筛查。（@章台柳）

单次可屈性乙状结肠镜检，显著降低大肠癌发病及死亡风险

Annals of Internal Medicine[IF:25.391]

① 纳入27047名受试者进行长期随访，其中9911名接受了单次可屈性乙状结肠镜筛查，对结直肠癌发病率及死亡率的中位随访时间分别为15.4年及18.8年；② 在意向治疗分析中，接受可屈性乙状结肠镜筛查的受试者的结直肠癌发病率降低了19%（男女均显著降低），结直肠癌死亡率降低了22%（仅有男性显著降低）；③ 在遵循研究方案分析中，接受可屈性乙状结肠镜筛查的受试者的结直肠癌发病率降低了33%，结直肠癌死亡率降低了39%。

Long-Term Follow-up of the Italian Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial
11-09, doi: 10.7326/M21-0977

【主编评语】Annals of Internal Medicine报道了在意大利进行的一项可屈性乙状结肠镜筛查试验的长期随访数据，发现单次可屈性乙状结肠镜筛查可显著降低结直肠癌发病率及死亡率，且对发病率及死亡率的保护效应可分别维持约15年及19年。（@aluba）

长期服用他汀类药物或增加大肠癌风险

American Journal of Gastroenterology[IF:10.864]

① 纳入100,300名女性及47,991名男性受试者，最多24年的随访期间，发生2,924例结直肠癌；② 更长的他汀类药物使用时间与更高的结肠癌（而非直肠癌）风险相关；③ 与未使用过他汀类药物的受试者相比，使用他汀类药物超过15年的受试者的结肠癌风险显著增加（HR=1.85）；④ 进一步分析结果显示，他汀类药物使用时长与近端结肠癌（而非远端结肠癌）的风险增加显著相关；⑤ 总胆固醇水平与结直肠癌风险无显著关联。

Long-Term Statin Use, Total Cholesterol Level, and Risk of Colorectal Cancer: A Prospective Cohort Study
11-03, doi: 10.14309/ajg.0000000000001543

【主编评语】他汀类药物被认为可能有助于预防结肠癌。然而，American Journal of Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究，在分析近15万名受试者超过20年的随访数据后发现，更长的他汀类药物使用时间与更高的结肠癌（尤其是近端结肠癌）风险相关，而总胆固醇水平与结直肠癌风险无显著关联。（@aluba）

饮用水中硝酸盐污染或促进结直肠癌

Environmental Research[IF:6.498]

① 收集饮用水登记供应（约400万人）和估计饮用水私人未登记（约60万人）的新西兰人饮用水中硝酸盐浓度的数据；② 饮用水登记供应人群中，3/4人群的饮用水NO3-N含量低于1mg/L，硝酸盐暴露的人口加权平均值为0.49mg/L，硝酸盐导致的结直肠癌（CRC）病例占1.91%，与每年49.7例相关，成本为2130万美元；③ 合并分析登记和未登记饮用水供应，3.26%的CRC病例归因于硝酸盐，即导致100例致病和41例死亡，成本为4320万美元。

Nitrate contamination in drinking water and colorectal cancer: Exposure assessment and estimated health burden in New Zealand
11-02, doi: 10.1016/j.envres.2021.112322

【主编评语】多项流行病学证据表明，饮用水中的硝酸盐暴露与结直肠癌（CRC）风险增加之间存在关联。Environmental Research近期发表的文章，对新西兰人的饮用水中硝酸盐含量进行检测分析，发现相当一部分新西兰人的饮用水中硝酸盐含量高或未知。鉴于国际流行病学研究表明癌症与饮用水中硝酸盐摄入之间存在关联，这种接触可能会对可预防的结直肠癌病例、死亡和经济成本造成重大负担。提示我们饮用水规范化的重要性。（@章台柳）

Nature子刊：武汉大学团队绘制大肠癌的增强子图谱

Nature Communications[IF:14.919]

① 收集73例结直肠癌（CRC）患者的配对肿瘤和癌旁组织，分别进行H3K27ac、H3K4me3分析、RNA-seq和全基因组测序；② CRC样本中鉴定的获得和丢失的增强子位点分别是5590和121个，而获得和丢失的超级增强子位点分别是334和121；③ 通过模体分析和核心调控环路分析，预测出CRC中的多个关键转录因子，包括报道过的ASCL2，同时验证实验鉴定出KLF3是CRC中致癌性转录因子；④ 利用CRISPR敲低超级增强子位点PHF19和TBC1D16，验证出其调控CRC的肿瘤形成。

Genome-wide profiling in colorectal cancer identifies PHF19 and TBC1D16 as oncogenic super enhancers
11-04, doi: 10.1038/s41467-021-26600-5

【主编评语】武汉大学的吴旻和叶梅作为共同通讯作者在Nature Communications发表文章，分析结直肠癌病人的肿瘤和癌旁组织的增强子和转录组变化，鉴定出多种CRC相关增强子和转录因子，可为结直肠癌的研究提供了重要的表观基因组资源和候选研究对象。（@章台柳）

国内团队：丝氨酸代谢如何促进大肠癌转移

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）催化3-磷酸甘油酸氧化为3-磷酸氧基丙酮酸，是丝氨酸生物合成的第一步；② 结直肠癌细胞中，cullin 4A为基础的E3连接酶催化PHGDH的146位赖氨酸发生单泛素化，通过招募伴侣蛋白促进其四聚体形成来增强PHGDH活性，从而增加丝氨酸、甘氨酸和S-腺苷蛋氨酸（SAM）的水平；③ 增加的SAM通过促进H3K4me3，上调细胞粘附基因的表达，促进细胞迁移和结直肠癌转移；④ 肿瘤或血液样本中SAM水平与结直肠癌患者的转移复发相关。

Cul4A-DDB1-mediated monoubiquitination of phosphoglycerate dehydrogenase promotes colorectal cancer metastasis via increased S-adenosylmethionine
11-01, doi: 10.1172/JCI146187

【主编评语】丝氨酸代谢在肿瘤细胞的增殖和存活中起着至关重要的作用，但其如何支持肿瘤细胞的迁移仍不清楚。中科院分子细胞科学卓越创新中心的杨巍维、复旦大学附属肿瘤医院的李大卫、李心翔和广州大学的王雄军作为共同通讯作者，在Journal of Clinical Investigation发表文章，发现丝氨酸生物合成的关键酶——磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在结直肠癌细胞发生单泛素化，活性增加，增加丝氨酸、甘氨酸和S-腺苷蛋氨酸（SAM）的水平，进而上调细胞粘附基因的表达，促进细胞迁移和结直肠癌转移。研究揭示出SAM促进肿瘤转移的潜在新作用和机制，而且还证明了通过单泛素化调节PHGDH活性的机制。（@章台柳）

改善大肠癌肝转移免疫治疗，树突细胞或是突破口？

PNAS[IF:11.205]

① 在小鼠模型中，ICB可抑制皮下接种的pMMR结直肠癌的生长，但对pMMR结直肠癌肝转移无效；② 在结直肠癌肝转移的免疫微环境中，活化T细胞和树突细胞的浸润缺失；③ 靶向去除单核细胞、中性粒细胞或巨噬细胞，或联用IFN-γ以增加癌细胞的MHC-I表达，均无法增强ICB的疗效；④ Flt3配体（Flt3L）可通过增加树突细胞的肿瘤浸润，以增强ICB的疗效；⑤ 结直肠癌肝转移患者与微卫星稳定性原发性结直肠癌患者同样缺乏T细胞和树突细胞的肿瘤浸润。

Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy
11-01, doi: 10.1073/pnas.2105323118

【主编评语】95%的结直肠癌肝转移患者为非错配修复缺陷（pMMR），对免疫检查点抑制剂（ICB）治疗不应答。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现pMMR结直肠癌肝转移小鼠同样对ICB不应答，其机制可能是肿瘤微环境中活化T细胞及树突细胞的缺失。利用Flt3配体增加树突细胞的肿瘤浸润，可增强ICB的疗效。（@aluba）

Nature子刊：多灶性小肠神经内分泌肿瘤具有独立的克隆起源

Nature Communications[IF:14.919]

① 从11例多灶性小肠神经内分泌肿瘤（SI-NET）患者取61个原位瘤和转移瘤，进行完整基因组序列分析，从而阐明单个患者的肿瘤之间的系统发育关系；② 单个患者体内，取样的肠道病变中缺乏共同的体细胞单核苷酸变异，表明原位多灶性SI-NET通常具有独立的克隆起源；③ 在3个病人体内检测到2个独立的肿瘤克隆发生转移；④ SI-NET具有突变较低，缺乏明显的驱动突变，具有CDKN1B突变，但CDKN1B突变对于转移不是必需的。

Independent somatic evolution underlies clustered neuroendocrine tumors in the human small intestine
11-04, doi: 10.1038/s41467-021-26581-5

【主编评语】小肠神经内分泌肿瘤（SI-NET）是最常见的小肠肿瘤，常表现出奇怪的多灶性表型，即多个肿瘤聚集在一个有限的肠段内。而且，SI-NET缺乏能够解释肿瘤起始和转移扩散的驱动突变。Nature Communications近期发表的文章，通过对11例多灶性小肠神经内分泌肿瘤（SI-NET）患者的61个原位瘤和转移瘤进行完整基因组序列分析，发现原发多灶性SI-NET通常由独立的克隆起源。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：白蓝木，有营养的阿宁，aluba，章台柳

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